Programme de recherche du Pr David MICHONNEAU soutenu par les associations organisatrices des Journées Nationales contre la Leucémie 2024 et L’Alizée 2024

TITRE : Prédiction de la rechute après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques par l’utilisation des approches multi-omiques et l’intelligence artificielle. Projet translationnel en thérapie cellulaire utilisant des échantillons CRYOSTEM.

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1. Présentation du Pr David MICHONNEAU, pilote du projet – INSERM U976, hôpital Saint Louis, Paris

Le Pr David Michonneau est PU-PH à l’université Paris Cité et à l’hôpital Saint-Louis, à Paris. Il fait des études de médecine à l’université de Lyon et d’immunologie à l’école normale supérieure de Lyon. Il s’est ensuite spécialisé en hématologie et en allogreffe de cellules souches hématopoïétiques à Paris, avant de faire un doctorat en immunologie à l’Institut Pasteur. Il effectue actuellement des recherches en immunologie de la transplantation à l’Institut de Recherche Saint Louis, dans l’unité INSERM U976 et travaille dans l’unité d’hématologie et de transplantation de l’hôpital Saint-Louis, à Paris. Ses principaux sujets de recherche sont les complications immunologiques associées à l’allogreffe, principalement les mécanismes biologiques de la maladie du greffon contre l’hôte ou de la tolérance immunitaire, ainsi que la compréhension des mécanismes de la réponse anti-tumorale et de la rechute hématologique après une allogreffe.

2. Le programme de recherche soutenu – Présentation vulgarisée

Préambule

L’allogreffe* de cellules souches hématopoïétiques* est historiquement la première immunothérapie cellulaire développée pour guérir les hémopathies malignes.
Elle est basée sur la réponse allo-immune anti-tumorale (effet du greffon contre la tumeur, GVT*) induite par le système immunitaire du donneur également transféré au cours du processus de transplantation.

Constat

Malgré son efficacité, les rechutes des hémopathies malignes représentent la moitié des décès après une allogreffe, et à ce jour, aucun biomarqueur ne permet de prédire quels sont les patients susceptibles de rechuter au décours de la greffe, et d’identifier précocement ces patients.

Les méthodes statistiques traditionnelles utilisées pour l’identification des biomarqueurs sont limitées. Elles pourraient bénéficier de techniques avancées d’apprentissage automatique (dites « d’intelligence artificielle ») et d’optimisation pour sélectionner les variables biologiques et cliniques pertinentes et les relier au processus de rechute.

Ce besoin médical est d’une importance primordiale pour améliorer le pronostic des patients actuellement traités pour une hémopathie maligne par allo-HSCT* et pour adapter leur traitement avant la rechute.

Le programme de recherche

Ici, nous faisons l’hypothèse que l’intégration de données cliniques avec des variables immunitaires et métaboliques pourrait fournir des métadonnées pour un modèle mathématique permettant de prédire la survenue de rechutes.
Nos objectifs spécifiques sont :
• de caractériser les sous-populations immunitaires circulantes et le métabolome chez le donneur et les comparer 3 mois, à un an et à 2 ans après la transplantation chez les patients avec ou sans rechute.
• de construire un simulateur stochastique calibré pour le processus de rechute, tenant compte des événements post-transplantation et intégrant des données cliniques avec des variables immunitaires et métaboliques.
Ce projet s’appuiera sur une cohorte multicentrique de 656 patients ayant reçu une allogreffe de CSH*.
Nous utiliserons la cytométrie de masse* et la métabolomique par spectrométrie de masse* non ciblée pour identifier les sous-populations immunitaires et les métabolites* circulants associés aux rechutes et à d’autres événements post-transplantation.
Nous créerons ensuite un simulateur qui modélisera la dynamique des événements post-transplantation pour identifier les biomarqueurs pertinents en utilisant des techniques d’optimisation avancées et pour générer un outil capable de prédire la rechute après une allogreffe de CSH.
Ce projet utilisera les données d’une large cohorte de patients déjà constituée pour développer un outil d’apprentissage automatisé pour les cliniciens afin d’estimer la probabilité de rechute en fonction de données cliniques et immuno-métaboliques.

*Définitions

Allogreffe
Les allogreffes de moelle osseuse ou de cellules souches ou de sang de cordon s’adressent à des patients atteints d’une maladie maligne ou non de la moelle osseuse (exemples : aplasie médullaire, leucémie, lymphome, myélome…).
Les cellules souches allogreffées proviennent d’un donneur compatible avec le patient : un frère ou une sœur, un donneur volontaire inscrit sur un fichier mondial, ou une à deux unités de sang de cordon ombilical. Les cellules souches greffées proviennent soit d’un prélèvement de moelle osseuse (elles s’appellent alors cellules souches médullaires), soit d’un prélèvement dans le sang (dans ce cas on parle de cellules souches périphériques).

ALLO-HSCT (Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation)
En français : greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo‐HSCT)

Cellules souches hématopoïétiques (CSH)
Les cellules souches hématopoïétiques sont fabriquées par la moelle osseuse et sont à l’origine des différentes cellules du sang : les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes.

Cytométrie de masse
Technique qui permet l’analyse des populations cellulaires

GVT (Graft Versus Tumor)
En français : effet du greffon contre la tumeur – synonyme de GVL (Graft Versus Leukemia).
C’est l’effet bénéfique de la greffe qui détruit les cellules leucémiques du malade.
A contrario, GVH ou GVHD Graft Versus Hoste (Disease) désigne un effet délétère collatéral lorsque le système immunitaire du donneur transmis au malade attaque ses cellules saines (peau, système digestif, …).

Métabolite
Produit de transformation d’un corps organique au sein d’une cellule, d’un tissu ou du milieu sanguin.

Métabolomique par spectrométrie de masse non ciblée
La métabolomique non ciblée est l’analyse sans a priori de la modification de l’ensemble des petites molécules organiques présentes dans un système biologique induite par un stimulus.

3. Résultats escomptés, bénéfices attendus

Ce projet sera le premier à combiner une approche multi-omiques obtenue à partir d’une grande cohorte multicentrique de patients ayant subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CRYOSTEM) pour créer un modèle d’apprentissage automatique permettant de prédire la rechute.
Il devrait nous permettre de mieux comprendre les mécanismes biologiques associés à la réponse immunitaire anti-tumorale après une allo-HSCT et d’établir un score clinico-immuno-métabolique composite permettant de prédire la rechute des hémopathies malignes.
Il conduira au développement d’un outil de simulation disponible pour les cliniciens afin d’estimer la probabilité et le délai de rechute en fonction de données cliniques et biologiques multiples. Ce score composite sera dérivé de la combinaison spécifique d’un grand nombre de variables parmi lesquelles nous espérons pouvoir également identifier des molécules ou des voies biologiques qui pourraient constituer des cibles potentielles pour une intervention thérapeutique.

4. Impact scientifique et médical en cancérologie

En utilisant une approche multi-omiques obtenue à partir d’une grande cohorte multicentrique de patients transplantés, ce projet apportera certainement de nouvelles connaissances sur la compréhension des mécanismes associés à la rechute ou à l’effet de la GVH après une allo-HSCT. Grâce à la quantité et à la diversité des données générées par ce projet et à leur analyse mathématique et computationnelle, nous serons également en mesure de décrire les mécanismes immunitaires post-allo-HSCT dans leur complexité. Ces mécanismes seront soit spécifiques à la rechute des hémopathies malignes dans le contexte de l’allo-HSCT, soit plus larges dans leur impact, ce qui pourrait permettre de décrire de nouveaux mécanismes fondamentaux de la réponse immunitaire allogénique. Cette approche pourrait contribuer à identifier de nouveaux mécanismes biologiques associés à la réponse immunitaire anti-tumorale et ouvrir la voie à de nouvelles pistes de recherche, non seulement dans les hémopathies malignes mais aussi dans les cancers solides. L’impact médical comprends également la possibilité d’adapter le traitement en fonction du risque de rechute (chimiothérapie, immunothérapie, injection de lymphocytes du donneur, production de cellules CAR-T) en amont de la rechute.

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Investigateur principal : Professeur David MICHONNEAU
Hôpital Saint Louis, service d’hématologie-greffe INSERM U976, équipe 4
1 avenue Claude Vellefaux
75010 Paris, FRANCE

Membres de l’équipe impliqués dans le projet
David Michonneau PUPH
Mathieu Chevalier CR INSERM
Marion Lambert Assistante ingénieure permanente
Margo Fernandez Assistante ingénieure
Gwendolyn Marguerit Ingénieur d’étude en bio-informatique